Теория лейкоза. Часть 2 - Лечение в Израиле с By Medical Service, лечение рака

Главная » Статьи » Общая теория рака

Теория лейкоза. Часть 2

Теория лейкоза. Часть 2 Как известно, лечение лейкозов не всегда приносит успех. Как считают Л. Гласе и М.Мэки, «некоторые пациенты умирают из-за того, что подверглись терапии, гораздо скорее, чем если бы их оставили в покое, в то время как у других жизнь продлевается». Возникает необходимость в использовании подходов нелинейной динамики в терапии лейкозов. Например, один из выводов состоит в том, что у больных с гипоплазией костного мозга различного происхождения чем больше снижать потребность в продуцировании дифференцированных клеток популяции ППСК, тем более выгодным это оказывается для восстановления ППСК и их костномозговых потомков. Иными словами, снижение пролиферативной нагрузки способствует нормализации тканевого гомеостаза. Рассмотрим кратко систему крови с позиции воспроизводства тканевого гомеостаза. Кровь содержит разные типы клеток, выполняющие функции транспорта кислорода, выработку антител и другие функции. Время существования у всех клеток ограничен, но, поэтому их воспроизводство осуществляется за счет общей стволовой клетки. Гемопоэтическая, или кроветворная, стволовая клетка является плюрипотентной, т.е. дает начало всем типам терминально дифференцированных клеток. Красные кровяные клетки — эритроциты — переносят гемоглобин. Белые кровяные клетки — лейкоциты — борются с инфекциями, осуществляют санитарную функцию Тромбоциты регулируют свертывание крови, помогают восстанавливать поврежденные участки кровеносных сосудов. Различные клетки крови образуются в различных количествах, и образование каждого их типа регулируется отдельно в соответствии с потребностями. Из этого следует, что в гемопоэзе действуют сложные управляющие механизмы. Клетки всех типов для замены погибших должны создаваться с нужными скоростями. Когда клетка дифференцировалась как эритроцит, гранулоцит и т.д., обратный путь для нее закрыт: состояние дифференцировки необратимо (Албертс и др.). Как же происходит регуляция нужных количеств клеток? Недостаток эритроцитов после каких-либо повреждений побуждает клетки почек к синтезу эритропоэтина, а избыток эритроцитов снижает секрецию гормона. Поскольку поступление в кровь новых эритроцитов происходит через один-два дня после повышения уровня эритропоэтина, то, очевидно, он действует на очень близких предшественников зрелых эритроцитов. Клетки эритроидного ряда, путь дифференцировки которых определился, должны пройти несколько последовательных циклов деления, во время которых они становятся все более и более чувствительными к эритропоэтину. Помимо эритропоэтина существует ряд аналогичных гормонов, вырабатываемых в ответ на возникающую потребность в лейкоцитах разного рода. Очевидно, для каждого вида коммитированных клеток-предшественниц нужен специфический гликопротеиновый фактор, действие которого определяет размножение предшественников и продуцирование дифференцированного потомства (Албертс и др.). Данные позволяют предполагать, что в процессе развития общего предшественника гранулоцитов и макрофагов имеется стадия, на которой осуществляется выбор одного из двух направлений более узкой специализации и этот выбор определяется концентрацией особого фактора (granulayte/maurphage colony-stimulating factor, GM-CSF) в среде. Согласно Л.Глассу и М.Мэки, гормональное регулирование гомеостаза нейтрофилов происходит на уровне между циркулирующей нейтрофильной массой и миелоидными стволовыми клетками. Уменьшение числа циркулирующих нейтрофилов приводит к образованию и высвобождению гормона гранулопоэтина, который действует на популяцию стволовых клеток, увеличивая пролиферацию и поток клеток в популяцию предшественников миелоцитов. Математическая модель, которая отражает динамику такой системы, учитывает корреляцию между скоростью распада клеток и скоростью их образования, а также варианты значений параметров, при которых достигается устойчивость. Однако математические модели динамики системы крови — это все же не сама теория лейкозов, а лишь определенный аспект, срез качественного явления, биологическая сущность которого сформулирована специалистами, занимающимися природой рака крови. Появление таких моделей позволяет по-новому подойти к природе рака и убеждает, что механизм канцерогенеза реализуется не в отдельной клетке, а представляет собой нарушение тканевой системы регуляции гомеостаза. Причина нарушения контроля пролиферации не связана прямым образом с мутациями онкогенов или иными необратимыми изменениями генома. Даже в случае наследственных генетических дефектов лейкозогенез реализуется по схеме, описываемой тканевой теорией, где мутации выполняют роль неспецифических факторов, усиливающих пролиферативный режим тканевого гомеостаза. Существуют ли объективные критерии, на основании которых можно обосновать, что механизм лейкоэогенеза развивается согласно тканевой модели? Если механизм лейкоза осуществляется согласно тканевой модели, то это должно обнаруживаться по характерным признакам: * механизм трансформации должен быть неспецифичен в том смысле, что огромное число канцерогенов способно вызвать трансформацию. * действие канцерогенов должно вызывать длительную повышенную пролиферацию, соответствующую канцерогенному профилю, в качестве компенсаторной реакции. * хроническая пролиферация должна инициировать прогрессирующую эмбрионализацию, поскольку она связана с обратимой блокировкой дифференциации. * если тканевая модель справедлива в целом, то в качестве следствия из нее вытекает положение, согласно которому результат трансформации должен носить обратимый характер, т.е. в результате дифференцировки лейкозные клетки теряют злокачественные свойства. Альтернативная модель, теория онкогена, приходит к противоположному результату — необратимой трансформации и соответственно необратимой блокировке дифференцировки в результате мутаций и иных изменений генома. Отличие тканевой теории в том, что она связывает различные по природе проявления канцерогенеза в логически стройную систему последовательности событий, которые приводят к неконтролируемой пролиферации. Она связывает динамику пролиферации с процессом воспроизводства тканевой структуры клеточных популяций, т.е. структуры гомеостаза, от состояния которого зависит контроль деления клеток. Прогрессирующая эмбрионализация клеток постепенно нарушает воспроизводство тканевого гомеостаза, поэтому выходит из строя контроль пролиферации, т.е. структура и функция органично взаимосвязаны в системе тканевого гомеостаза. Анализ предлейкозных состояний, проведенный И.Г.Акоевым, позволил сделать ряд интересных принципиальных выводов, которые подтверждают тканевый подход к механизму лейкоза: * процессу малигнизации клеток в абсолютном большинстве случаев предшествует период активной пролиферации. * в условиях измененного режима пролиферации клетки приобретают черты эмбриональных клеток, вследствие недостатка времени на полноценное прохождение этапов дифференцировки. * появление и закрепление злокачественности происходит, по-видимому, не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально обратимого фиксирования на уровне генетической регуляции. * вероятность злокачественного заболевания определяется состоянием организма и его физиологических систем, которое зависит от возраста, наследуемых конституционных и психофизиологических особенностей организма. Следует отметить, что распространенная точка зрения на механизм лейкоза как результат мутаций стволовой кроветворной клетки содержит в себе противоречие, поскольку наряду с этим признается способность лейкозных клеток проходить стадии дифференцировки, теряя злокачественность. Известно, что и нормальные стволовые кроветворные и опухолевые лейкозные стволовые клетки обладают способностью к длительному самоподдерживанию и дают потомство более дифференцированных клеток при воздействии индуцирующих факторов (Бутенко). S.L.Sach показал, что неопластические клетки при ХМЛ обладают признаком стволовых клеток и способны дифференцироваться как в гранулоциты, так и в B-клетки. Представление о трансформации в результате мутации стволовой клетки и данные по нормализации лейкозных клеток в результате созревания противоречат друг другу. Столкновение этих положений невольно ставит вопрос о доверии к экспериментальным данным и теоретическим выводам, сделанным на их основе. По существу, необходимо сделать выбор и отбросить как ошибочное либо первое положение, либо второе. В рамках теории онкогена это противоречие неразрешимо, поскольку заключение о принципиальной обратимости трансформации означает опровержение молекулярно-генетической теории, в основе которой лежит мутационная концепция. Следовательно, в рамках теории онкогена это противоречие не поддается решению. В рамках тканевой теории обнаруженный парадокс получает рациональное объяснение, что опровергает теорию онкогена.
Категория: Общая теория рака \|
Просмотров: 644 \| Теги: в Израиле, опухоль, Диагностика, обследование, онкология, рак, опухоли, за рубежом, теория, Лечение

ТИЦ и PR сайта by