Концепция взаимосвязи основных элементов механизма контроля пролиферации и его нарушения при раке - Лечение в Израиле с By Medical Service, лечение рака

Главная » Статьи » Общая теория рака

Концепция взаимосвязи основных элементов механизма контроля пролиферации и его нарушения при раке

Концепция взаимосвязи основных элементов механизма контроля пролиферации и его нарушения при раке На сегодняшний день выявлены основные молекулярно-генетические детали механизма контроля пролиферации и его нарушения при опухолеобразовании. Но несмотря на глубокие разработки по каждому направлению изучения контроля пролиферации, механизм опухолеобразования с позиции теории онкогенеза еще до конца не известен. Чтобы представить, как этот процесс работает в целом с позиции тканевого подхода, необходимо выявить корреляцию между данными по факторам роста и кейлонам, онкогенам и антионкогенам (протекторам), дифференцировкой клетки и ее блокированием при раке, поведением рецепторов на клеточной мембране. Все эти отдельные группы данных должны найти свое место в целостной картине, должны быть увязаны с другими составляющими механизма канцерогенеза. Наша концепция интеграции этих данных основывается на выявлении внутренней логики взаимосвязи между компонентами путем сопоставительного анализа нескольких направлений исследования. Одновременно такой анализ выступает в качестве доказательства того или иного положения. Задача состоит в том, чтобы состыковать феноменологическое описание контроля пролиферации и поведения клетки в системе тканевого гомеостаза с экспериментальными данными по ФР, кейлонам, рецепторам, а также с данными об активности онкогенов и антионкогенов. Открытие антионкогенов можно оценить как последний шаг в понимании недостающего звена механизма трансформации. Однако если исходить из уже известных данных относительно противоположности между пролиферацией и дифференцировкой, между митогенным действием факторов роста и митозцнгибирующим эффектом кейлонов, между стволовыми клоногеннымп клетками и дифференцированными клетками, то этот антагонизм обнаруживается на уровне генов с противоположными функциями, что в контексте вышеприведенных противоположностей вполне закономерно и выступает в качестве их продолжения и конкретизации. Обнаруженный антагонизм, а также другие данные, рассматриваемые с этих позиций, должны коррелировать с феноменологическим описанием поведения клетки в ткани. С точки зрения различия пролиферативной активности и степени дифференцировки клеток тканевую систему можно разделить на два полярных полюса, которые замкнуты друг на друга контуром обратной связи (кейлонный механизм контроля пролиферации), составляющим основу механизма гомеостаза. Один полюс составляют низкодифференцированные клоногенные клетки — стволовые и коммитированные, второй полюс — зрелые, дифференцированные клетки. Особое значение для понимания механизма рака с позиции тканевой модели имеет тот факт, что клоногенные стволовые клетки обладают тем же набором свойств, которые ранее идентифицировались в качестве злокачественных признаков раковых клеток, — они низкодифференцированны, иммортализованы, обладают аутокринным митозом, имеют активизированные онкогены, на клеточной мембране имеются рецепторы к ФР, и они сами синтезируют ФР. Когда стволовые клетки дифференцируются, переходя к полюсу дифференцированных клеток, то перечисленные злокачественные признаки теряются: активность онкогенов репрессируется, исчезают рецепторы к ФР, клетки перестают синтезировать ФР и начинают синтезировать кейлоны, способность к делению теряется. Это означает, что гены, определяющие дифференцировку клетки, и гены, отвечающие за синтез кейлонов, противоположны онкогенам и продуктам их экспрессии (ФР, рецепторам), — с этой точки зрения их можно определить в качестве антионкогенов. Таким образом, можно сделать вывод, что антионкогены представляют собой гены, связанные с дифференцировкой, а также гены, связанные с синтезом кейлонов, различие между ними состоит в том, что гены дифференцировки вызывают необратимую депрессию онкогенов, а гены, связанные с кейлонами, вызывают обратимую блокировку митоза. Известно, что кейлоны синтезируются дифференцированными клетками, а митозингибирующее действие оказывают на низкодифференцированные клоногенные клетки. Факторы роста синтезируются низкодифференцированными клетками и действуют на клетки, у которых имеются рецепторы на клеточной мембране. Таким образом, в системе тканевого гомеостаза устанавливается баланс между определенной дозой ФР и концентрацией кейлонов. Этот баланс коррелирует с численностью дифференцированных клеток и клоногенных, поэтому в результате прогрессирующей эмбрионализации баланс сдвигается в сторону увеличения ФР. Кейлоны осуществляют функцию отрицательной обратной связи, а ФР —функцию положительной связи. Антагонизм между ФР и кейлонами находит свое отражение на генетическом уровне в виде онкогенов и антионкогенов. Таким образом, устанавливается корреляция между несколькими группами данных, которые необходимо состыковать с данными о поведении рецепторов на клеточной мембране. Поведение рецепторов ФР на клеточной мембране, их исчезновение и появление, хорошо объясняет митотическую активность клетки и коррелирует с другими данными. Так, в исследовании М.Фельдмана и Л.Эйзенбаха изучались молекулярно-генетические основы метастазирования. Было выявлено, что метастазирование более выражено у тех раковых клеток, которые на клеточной мембране имели рецепторы к факторам роста, — в метастатических клетках экспрессируется ген, близкий к онкогену fms, который кодирует рецептор фактора роста. Следовательно, способность к метастазированию зависит от митотической способности и пролифератпвного потенциала, что связывается с наличием рецептора к ФР и продуцированием ФР. Этот факт коррелирует с известными данными о том, что в процессе дифференцировки опухолевых клеток и нормальных клоногенных клеток активность онкогенов репрессируется, а рецепторы к ФР исчезают. Корреляция между дифференцировкой и репрессией онкогенов выявлена для нормальных стволовых и опухолевых клеток и продемонстрирована на множестве примеров (Швембергер). Такая же закономерность характерна для лейкозных клеток. В процессе миелоидной дифференцировки экспрессия с-тус и c-myb постепенно снижается, вплоть до полного исчезновения в гранулоцитах (Блинов). Как известно, не только факторы роста, но и рецепторы к ним кодируются клеточными протоонкогенами (Иващенко, Быкорез), поэтому в результате дифференцировки рецепторы к ФР также исчезают. Поляризация в системе тканевого гомеостаза между дифференцированными и малодифференцированными клетками обнаруживается также и для состава рецепторов на клеточной мембране. Так, по данным Gallo-Payet и Hugon, наибольшее количество ЭФР-рецепторов имеют энтероциты из глубоких отделов крипт (в 2 — 3 раза больше, чем энтероциты поверхностных отделов крипт и ворсинок). Для рецепторов инсулина характер распределения противоположный — наибольшее их количество имеют зрелые энтероциты крипт н ворсинок. В эпидермисе кожи ЭФР-Р преимущественно обнаруживаются в глубоколежащих, менее дифференцированных кератиноцитах (Nanney et al.). Важным моментом механизма контроля пролиферации является дозозависимость митозингибирующего и митогенного эффектов, что позволяет точно контролировать массу клеток, их митотическую активность в каждом пуле тканевого гомеостаза, при этом достигается соответствие между числом дифференцированных клеток и дозой выделяемого кейлона, количеством делящихся клеток и концентрацией ФР, т.е. контролируются основные количественные и качественные параметры тканевого гомеостаза. Второе значение открытия антионкогенов состоит в том, что этот факт в определенной мере противоречит теории онкогена, поскольку в ней постулируется ненормальная активизация онкогенов в результате деструктивных мутаций. Установление того, что имеются специализированные антионкогены, способные переключать, репрессировать активность онкогенов, входит в противоречие с теорией. Но появляется новая версия, связывающая причину трансформации с мутациями в антионкогенах. Однако и первая, и вторая версии механизма трансформации опровергаются тем фактом, что опухолевые клетки способны проходить дифференцировку, теряя при этом злокачественные свойства, т.е. трансформация не носит характера необратимых деструктивных изменений онкогенов. К такому же выводу можно прийти на основании анализа действия трансформирующих факторов роста, которые не обладают генотоксичностью, действуя через рецепторы на мембране и которые можно выделить как из нормальных, так и из опухолевых клеток (Альтштейн, Черепанцева, Карпентер, Коэн). Поскольку трансформирующие ФР выделяются также из нормальных клеток, то исключается генотоксический эффект и мутации. А учитывая, что трансформирующие ФР действуют через рецепторы к ФР на мембране, получается, что клетка обладает специализированным механизмом трансформации. Данный факт разрушает прежнюю идею трансформации, основанную на деструктивном, генотоксическом действии и мутациях, в результате чего, предполагалось, появляются чужеродные для иммунитета раковые клетки. Открытие трансформирующих факторов роста, не обладающих генотоксичностью, разрушает представление о мутационном механизме трансформации и тем самым опровергает теорию онкогена. Механизм трансформации в тканевой теории не связывается с мутациями в онкогенах, а является результатом постепенного разрушения тканевого баланса, т.е. контролирующих механизмов тканевой системы, что реализуется при прогрессирующей эмбрионализации, разрушающей полярность между двумя полюсами в структуре гомеостаза, и соответственно прекращении функционирования отрицательной обратной связи. В результате этого стволовые клоногенные клетки, обладающие активизированными онкогенами, выходят из-под контроля, определяя опухолевый рост ткани. Таким образом, удается состыковать, логически связать основные данные о компонентах механизма пролиферации и его нарушения. С этой точки зрения онкогены представляют собой гены, определяющие митотическую активность клетки. Различие между стволовыми и нестволовыми клетками состоит в том, что первые сами производят ФР и имеют рецепторы к ним, а нестволовые клетки (кроме дифференцированных) имеют рецепторы к ФР, но сами не производят ФР. Антионкогены относятся к двум группам: генам обратимой блокировки митоза (кейлонный механизм) и к группе генов, вызывающих необратимую репрессию онкогенов (гены, определяющие дифференцировку). Таким образом, можно сделать новый вывод о том, что в клетках нет какихлибо особых трансформирующих генов, кроме тех, которые обеспечивают пролиферацию в стволовых и нестволовых клетках. Но возникают условия, связанные с нарушением тканевого гомеостаза, при которых эти клоногенные клетки, обладающие потенциально злокачественными свойствами и имеющие активизированные онкогены, выходят из-под контроля. Следовательно, те гены, которые были идентифицированы в качестве раковых, на самом деле являются нормальными генами митоза. Аутокринный митоз, как было показано во многих работах, характерен также для нормальных стволовых клоногенных клеток. Основной факт, подтверждающий данный вывод, состоит в том, что опухолевые клетки обладают обратимой блокировкой дифференцировки, в результате снятия которой, т.е. прохождения дифференцировки, они теряют злокачественные признаки.
Категория: Общая теория рака \|
Просмотров: 438 \| Теги: в Израиле, опухоль, Диагностика, обследование, онкология, рак, опухоли, пролиферации, за рубежом, Лечение

ТИЦ и PR сайта by