По современным представлениям, остеобласты и остеокласты содержат высокоспецифические рецепторы к эстрогенам, и в частности к эстрадиолу, и являются клетками — мишенями для этих гормонов. Установлено наличие прогестероновых рецепторов на остеобластах и имеются сообщения об эффективности монотерапии гестегенами при снижении минеральной плотности костной ткани. Исследования по этой проблеме показали, что костная ткань в постменопаузе может служить маркером по отношению к эстрогенам .
Работы показывают, что ЗГТ показана женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани, а высокий уровень минеральной плотности костной ткани является фактором риска развития рака молочной железы. Необходимо отметить, что в отечественной литературе имеются единичные публикации о выявлении у пациенток постменопаузального периода высокой минеральной плотности костной ткани , что предполагает проведение дальнейших исследований по этому вопросу.
Среди возрастных эндокринно-обменных изменений,протекающих в постменопаузе проявлениями инсулинорезистентности, особое место занимает внегонадное эстрогенообразование, которое служит источником дополнительной эстрогенной стимуляции .
В последние годы появились доказательства, что нарушенная резистентность к инсулину, и гиперинсулинемия как фактор, усиливают ферментативную активность биосинтеза андрогенов (предшественников эстрогенов) в яичниках . Ожирение, как известно, встречающиеся при гиперандрогении, способствует снижению тканевой чувствительности к инсулину.
Возникает инсулинорезистентность, которая ведет квозникновению компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин опосредованно, через рецепторы различных факторов роста стимулирует яичники на продукцию андрогенов, подобно ЛГ. Принципиальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают прямые эффекты на ферменты стероидогенеза, модуляцию рецепторной активности посредством ЛГ и ФСГ и стимуляцию избыточного синтеза эстрогенов.
Ожирение, как известно, часто сочетается с сахарным диабетом второго типа, артериальной гипертензией, дислипидемией, ишемической болезнью сердца. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений зависят не только от степени ожирения (по индексу массы тела — ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме .
Проведенные исследования показывают, что андроидное ожирение, чаще чем гиноидное, сопровождается в значительной степени метаболическими нарушениями, увеличивает риск развития артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, атеросклеротических заболеваний . Необходимо отметить, что ожирение и инсулинорезистентность с нарушениями в продукции стероидов расцениваются в последнее время как один из факторов, предрасполагающий к развитию рака молочной железы, эндометрия.
Научные исследования последних лет предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития инсулинорезистентности, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете).
Многочисленными исследованиями установлено, что основными гормонами в постменопаузе являются неклассические эстрогены и эстрон.
Согласно гипотезе, выдвинутой В.М. Дильманом, в климактерическом периоде наблюдается повышение порога чувствительности по отношению к действию эстрогенов. Компенсаторное усиление функции яичников в течение определенного периода обеспечивает сохранение механизма обратной связи в этих условиях. В постменопаузе возникает сдвиг в спектре секретируемых гормонов, яичники начинают секретировать так называемые неклассические фенолстероиды.
Последние обладают менее выраженным, чем классические эстрогены, ингибиторным влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему. Повышение продукции гонадотропных гормонов обусловливает гиперплазию тека-ткани яичников, что вероятно создает условия для повышенной продукции неклассических фенолстероидов.
Известно, что основным эстрогеном в постменопаузе является эстрон, концентрация которого в плазме крови женщин в этой возрастной группе в 3-4 раза выше, чем эстрадиола. Кроме того, эстрон образуется из андростендиона, который большей частью секретируется надпочечниками и в меньшей степени яичниками .
С возрастом секреция андростендиона в яичнике снижается и из общего количества циркулирующего в крови, 30% секретируется яичниками, 70% корой надпочечников. В ответ на снижение функциональной активности яичников, по механизму отрицательной обратной связи, повышается секреция ЛГ и ФСГ, снижается концентрация прогестерона и тестостерона. Уровень гонадотропинов достигает максимума через 10-15 лет постменопаузы .
Известно, что при гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий — зависимую релаксацию сосудов. При этом, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелеина-1, ремоделированию стенки сосудов.
Дислипидемия, в свою очередь, повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий — зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что в случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние инсулинорезистентности. В этом случае инсулинорезистентность будет вторичной по отношению к эндотелиопатии.
Таким образом, основываясь на вышеизложенных данных, можно сделать вывод, что, несмотря на низкие уровни циркулирующих в крови стероидных гормонов у постменопаузальных женщин, имеются все необходимые условия для избыточной продукции эстрогенов и стимуляции органов — мишеней.
На наш взгляд, способен более четко обозначить показания и противопоказания к этому виду терапии. Для решения поставленных перед исследованием задач проведено изучение уровня эстроген-рецепторов в ткани молочной железы у 64 пациенток постменопаузального периода, имеющих картину инволютивных (т.е. соответствующих возрасту) изменений .
|